Il Palazzo fu fatto costruire alla meta' del '500 dalla famiglia Bernardo su progetto dell'architetto Vittoria.

In origine la facciata principale dell'edificio, interamente affrescata, era quella posta di lato, davanti al giardino situato ove oggi sorge ca' Rezzonico.

In seguito alla costruzione di quel Palazzo gli antenati degli attuali proprietari, poco meno di due secoli fa, crearono un nuovo giardino all'italiana facendo demolire una serie di case, poste sul lato a ridosso del Canal Grande, dando cosi' una nuova ed armonica impostazione a Palazzo Nani Bernardo conservata sino ad oggi.